Estudios sobre la Dieta Cetogénica
Efectos a largo plazo de una dieta cetogénica en pacientes obesos
Estudio hecho por experimental&Clinical cardiology
FONDO:
Aunque varios estudios han examinado los efectos a corto plazo de una dieta cetogénica en la reducción del peso en pacientes obesos, no se conocen sus efectos a largo plazo sobre diversos parámetros físicos y bioquímicos.
OBJETIVO:
Determinar los efectos de una dieta cetogénica de 24 semanas (que consta de 30 g de carbohidratos, 1 g / kg de proteína de peso corporal, 20% de grasas saturadas y 80% de grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas) en pacientes obesos.
PACIENTES Y MÉTODOS:
En el presente estudio, se seleccionaron 83 pacientes obesos (39 hombres y 44 mujeres) con un índice de masa corporal superior a 35 kg / m 2 y altos niveles de glucosa y colesterol. El peso corporal, el índice de masa corporal, el colesterol total, los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, azúcar en sangre en ayunas, urea y creatinina se determinaron antes y después de la administración de la dieta cetogénica. Los cambios en estos parámetros se controlaron después de ocho, 16 y 24 semanas de tratamiento.
RESULTADOS:
El peso y el índice de masa corporal de los pacientes disminuyeron significativamente (P <0,0001). El nivel de colesterol total disminuyó de la semana 1 a la semana 24. Los niveles de colesterol HDL aumentaron significativamente, mientras que los niveles de colesterol LDL disminuyeron significativamente después del tratamiento. El nivel de triglicéridos disminuyó significativamente después de 24 semanas de tratamiento. El nivel de glucosa en sangre disminuyó significativamente. Los cambios en el nivel de urea y creatinina no fueron estadísticamente significativos.
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CONCLUSIONES:
El presente estudio muestra los efectos beneficiosos de una dieta cetogénica a largo plazo. Se redujo significativamente el peso corporal y el índice de masa corporal de los pacientes. Además, disminuyó el nivel de triglicéridos, colesterol LDL y glucosa en sangre, y aumentó el nivel de colesterol HDL. La administración de una dieta cetogénica durante un período de tiempo relativamente más largo no produjo efectos secundarios significativos en los pacientes. Por lo tanto, el presente estudio confirma que es seguro utilizar una dieta cetogénica durante un período de tiempo más largo de lo previamente demostrado.
La obesidad se ha convertido en una enfermedad crónica grave tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados. Además, se asocia con una variedad de enfermedades crónicas ( 1 - 4 ). Se estima que en los Estados Unidos solo aproximadamente 300.000 personas mueren cada año por enfermedades relacionadas con la obesidad ( 5 , 6 ). Diferentes métodos para reducir el peso utilizando la reducción de calorías y la ingesta de grasa combinada con el ejercicio no han demostrado efectos sostenidos a largo plazo ( 7 - 9 ). Estudios recientes de diversos laboratorios ( 10 , 11 ), incluyendo el nuestro ( 12), Han demostrado que una dieta alta en grasa rica en ácidos grasos poliinsaturados (dieta cetogénica) es muy eficaz en la reducción del peso corporal y los factores de riesgo para diversas enfermedades crónicas. La dieta cetogénica se introdujo originalmente en 1920 ( 13 ). En esta dieta, la proporción de grasa a carbohidratos es 5: 1. Si bien hubo una disminución significativa en el peso de los pacientes obesos que estaban en una dieta cetogénica ( 12 ), lo contrario ocurrió cuando la dieta cambió a una alta en carbohidratos ( 14 ).
Cabe señalar que el concepto de que la grasa se puede comer ad libitum y aún inducir la pérdida de peso en sujetos obesos no es reciente ( 13 - 33 ). La cetosis ocurre como resultado del cambio en el combustible del cuerpo de los carbohidratos a la grasa. La oxidación incompleta de los ácidos grasos por el hígado resulta en la acumulación de cuerpos cetónicos en el cuerpo. Una dieta cetogénica mantiene el cuerpo en un estado de cetosis, que se caracteriza por una elevación de Db-hidroxibutirato y acetoacetato.
La cetosis leve es un fenómeno natural que ocurre en los seres humanos durante el ayuno y la lactancia ( 19, 20 ). La cetosis postexercice es un fenómeno bien conocido en los mamíferos. Aunque la mayoría de los cambios en los parámetros fisiológicos inducidos después del ejercicio vuelven rápidamente a sus valores normales, el nivel de cuerpos cetónicos circulantes aumenta durante unas pocas horas después de que cesa la actividad muscular ( 21 ). Se ha encontrado que en individuos entrenados, un bajo nivel de cetona en la sangre protege contra el desarrollo de hipoglucemia durante el ejercicio intermitente prolongado ( 22). Además, la cetosis tiene una influencia significativa en la supresión del hambre. Por lo tanto, una dieta cetogénica es un buen regulador de la ingesta de calorías del cuerpo y mimetiza el efecto de la inanición en el cuerpo.
Generalmente se cree que las dietas altas en grasa pueden conducir al desarrollo de la obesidad y varias otras enfermedades como la enfermedad de las arterias coronarias, la diabetes y el cáncer. Esta opinión, sin embargo, se basa en estudios realizados en animales a los que se les dio una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados. En contraste, nuestro laboratorio ha demostrado recientemente que una dieta cetogénica modificó los factores de riesgo de enfermedad cardiaca en pacientes obesos ( 12 ).
Aunque se han llevado a cabo varios estudios a corto plazo que examinan el efecto de una dieta cetogénica en la reducción del peso de los pacientes obesos ( 10 ), no se conocen sus efectos a largo plazo en sujetos obesos ( 15 ). Por lo tanto, el propósito del presente estudio fue investigar los efectos a largo plazo de una dieta cetogénica sobre la obesidad y los factores de riesgo asociados a la obesidad en una gran población de pacientes obesos.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes y análisis bioquímico
El estudio prospectivo se realizó en 83 sujetos obesos (39 hombres y 44 mujeres) en el Departamento Académico de Cirugía, Centro de Consulta y Capacitación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kuwait (Jabriya, Kuwait). El índice de masa corporal (IMC) de hombres y mujeres fue de 35,9 ± 1,2 kg / m 2 y 39,4 ± 1,0 kg / m 2 , respectivamente. La edad media fue de 42,6 ± 1,7 años y 40,6 ± 1,6 años para hombres y mujeres, respectivamente. La edad media, la altura inicial, el peso y el IMC para todos los pacientes se dan en la Tabla 1. Se realizaron análisis de sangre en ayunas para todos los sujetos. Inicialmente, todos los pacientes fueron sometidos a pruebas de función hepática y renal, y perfiles de glucosa y lípidos, utilizando muestras de sangre en ayunas y un hemograma completo. Posteriormente, se analizaron muestras de sangre en ayunas para colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos, azúcar en sangre, urea y creatinina en la octava, 16ª y 24ª semana. Además, las mediciones de peso y altura, y la presión arterial fueron monitoreados en cada visita.
Protocolo para la reducción de peso corporal inducida por la dieta cetogénica
Los 83 sujetos recibieron la dieta cetogénica consistente en 20 g a 30 g de carbohidratos en forma de vegetales verdes y ensalada y de 80 g a 100 g de proteína en forma de carne, pescado, aves, huevos, mariscos y queso. Las grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas también se incluyeron en la dieta. Doce semanas más tarde, se a~nadieron 20 g adicionales de carbohidratos a la comida de los pacientes hasta un total de 40 g a 50 g de carbohidrato. Se administraron micronutrientes (vitaminas y minerales) a cada sujeto en forma de una cápsula por día
análisis estadístico
Las diferencias estadísticas entre el peso corporal, el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos, el nivel de azúcar en sangre en ayunas y los niveles de urea y creatinina antes y después de la administración de la dieta cetogénica se analizaron usando la prueba t de Student Versión 4.02 (Abacus Concepts Inc, EE.UU.). El peso, el IMC y todos los parámetros bioquímicos se expresan como media ± SEM.
RESULTADOS
El peso inicial medio de los sujetos fue de 101,03 ± 2,33 kg. El peso disminuyó significativamente durante todas las etapas del período de tratamiento. Los pesos corporales de la octava, 16a y 24va semana fueron 91,10 ± 2,76 kg, 89,39 ± 3,4 kg y 86,67 ± 3,70 kg, respectivamente . Similar a la pérdida de peso corporal, se observó una disminución significativa en el IMC de los pacientes tras la administración de la dieta cetogénica. El IMC inicial y el IMC después de la octava, 16ª y 24ª semana fueron de 37,77 ± 0,79 kg / m 2 , 33,90 ± 0,83 kg / m 2 , 33,24 ± 1,00 kg / m 2 y 32,06 ± 1,13 kg / m 2 , respectivamente
El nivel de colesterol total mostró una disminución significativa desde la semana 1 hasta la semana 24. El nivel de colesterol HDL aumentó significativamente , mientras que los niveles de colesterol LDL disminuyeron significativamente con el tratamiento . El nivel de triglicéridos disminuyó significativamente después de 24 semanas de tratamiento. El nivel inicial de triglicéridos fue 2,75 ± 0,23 mmol / L, mientras que a la semana 24, el nivel disminuyó a 1,09 ± 0,08 mmol / L . El nivel de glucosa en la sangre disminuyó significativamente a la semana 24. El nivel inicial de glucosa en sangre y su nivel en la octava, 16ª y 24ª semana fueron 7,26 ± 0,38 mmol / L, 5,86 ± 0,27 mmol / L, 5,56 ± 0,19 mmol / L y 5,62 ± 0,18 mmol / L, respectivamente . Los cambios en los niveles de urea y creatinina no fueron estadísticamente significativos.
DISCUSIÓN
Hasta hace poco, la cetosis era vista con aprensión en el mundo médico; Sin embargo, los avances actuales en investigación nutricional han descontado esta aprehensión y aumentado la conciencia pública sobre sus efectos favorables. En los seres humanos, los cuerpos cetónicos son la única fuente adicional de energía cerebral después de la glucosa ( 23 , 24 ). Por lo tanto, el uso de cuerpos cetónicos por el cerebro podría ser un desarrollo evolutivo significativo que ocurrió en paralelo con el desarrollo del cerebro en los seres humanos. La generación hepática de cuerpos cetónicos durante el ayuno es esencial para proporcionar un combustible alternativo a la glucosa. Esto es necesario para evitar la destrucción del músculo de la síntesis de glucosa.
Una dieta cetogénica es clínicamente y experimentalmente efectiva en tratamientos antiepilépticos y antiobesidad; Sin embargo, los mecanismos moleculares de su acción quedan por aclararse. En algunos casos, una dieta cetogénica es mucho mejor que los anticonvulsivos modernos ( 25 ). Recientemente, se ha demostrado que una dieta cetogénica es una alternativa segura y alternativa a otras terapias existentes para espasmos infantiles ( 27 ). Se demostró además que una dieta cetogénica podría actuar como un estabilizador del estado de ánimo en la enfermedad bipolar ( 28 ). Se han observado cambios benéficos en el perfil de energía cerebral en sujetos con dieta cetogénica ( 28). Esta es una observación importante porque el hipometabolismo cerebral es un rasgo característico de aquellos que sufren de depresión o manía ( 28 ). También se ha encontrado que una dieta cetogénica afecta a la transducción de señales en las neuronas, induciendo cambios en el estado basal de la fosforilación de la proteína ( 29 ). En otro estudio ( 30 ), se demostró que una dieta cetogénica indujo la expresión génica en el cerebro. Estos estudios proporcionan evidencia para explicar las acciones de una dieta cetogénica en el cerebro.
Uno de los mecanismos de una dieta cetogénica en la epilepsia puede estar relacionado con una mayor disponibilidad de beta-hidroxibutirato, un cuerpo cetónico fácilmente transportado a través de la barrera hematoencefálica. En apoyo de esta hipótesis, se encontró que una dieta cetogénica era el tratamiento de elección para el síndrome de la proteína transportista de la glucosa y la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, que se asocian a fallas de energía cerebral y convulsiones ( 26 ).
Un argumento contra el consumo de una dieta alta en grasas es que causa obesidad. La principal preocupación a este respecto es si un alto porcentaje de grasa en la dieta promueve el aumento de peso más de un bajo porcentaje de ingesta de grasa. Debido a que la grasa tiene una mayor densidad calórica que los carbohidratos, se piensa que el consumo de una dieta alta en grasa será acompañado por una mayor ingesta de energía ( 31 ). Por el contrario, estudios recientes de nuestro laboratorio ( 12 ) y muchos otros laboratorios ( 24 , 32 - 34 ) han observado que una dieta cetogénica puede utilizarse como terapia para la reducción de peso en pacientes obesos.
Se ha encontrado que una dieta azucarada es la causa de varias enfermedades crónicas del cuerpo. Un estudio reciente ( 35 ) mostró que el azúcar puede acelerar el envejecimiento. Varios estudios recientes ( 36, 37) Han señalado el hecho de que una dieta con una alta carga glucémica está asociada independientemente con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II y ciertas formas de cáncer. La carga glicémica se refiere a una dieta de diferentes alimentos que tienen un índice glucémico alto. El índice glucémico es una medida de la elevación de los niveles de glucosa después de la ingestión de un carbohidrato. La clasificación de un carbohidrato en función de su índice glucémico proporcionó un mejor predictor de riesgo de enfermedades coronarias que el método tradicional de clasificación de carbohidratos en formas simples o complejas ( 38 ). En otros estudios ( 38 - 46), Se demostró que el riesgo de carga glicémica en la dieta a partir de carbohidratos refinados era independiente de otros factores de riesgo conocidos para enfermedades coronarias.
Ahora es evidente que las dietas altas en carbohidratos aumentan las concentraciones de triglicéridos en plasma en ayunas ( 47 - 51 ) y disminuyen las concentraciones de colesterol HDL ( 52 - 55 ). Estos cambios están asociados con una mayor aterogénesis ( 55 ). Sin embargo, se ha demostrado que las dietas cetogénicas a corto plazo mejoran los trastornos lipídicos que son característicos de la dislipidemia aterogénica ( 56 ). También se ha encontrado que las bebidas azucaradas disminuyeron los niveles de vitamina E en sangre, reduciendo así la cantidad de antioxidantes en el cuerpo. Se ha demostrado, sin lugar a dudas, que la alteración del estado oxidante-antioxidante de la célula conducirá a diversas enfermedades del cuerpo ( 57 ).
La relación entre una dieta alta en grasas y el cáncer no es concluyente. Estudios epidemiológicos recientes ( 17 , 58 - 60 ) no pudieron explicar una relación causal específica entre la grasa dietética y el cáncer. Se ha encontrado que el metabolismo energético alterado y las necesidades de sustrato de las células tumorales proporcionan un objetivo para la terapia antineoplásica selectiva. El suministro de sustratos para el metabolismo energético tumoral puede reducirse mediante manipulación dietética (por ejemplo, dieta cetogénica) o por medios farmacológicos a nivel celular (por ejemplo, inhibidores de la glucólisis o fosforilación oxidativa). Ambas técnicas son métodos no tóxicos para controlar el crecimiento tumoral in vivo ( 61 ). El consumo de azúcar está positivamente asociado con el cáncer en humanos y animales de ensayo (58 - 61 ). Esta observación es bastante lógica porque se sabe que los tumores son enormes absorbedores de azúcar. También se ha encontrado que el riesgo de cáncer de mama disminuye con el aumento de la ingesta de grasa total ( 16 ). Otros estudios sobre el papel de una dieta cetogénica en la terapia antineoplásica están en progreso en nuestro laboratorio.
Se ha sugerido un vínculo entre las dietas bajas en grasa y la osteoporosis. Las dietas muy bajas en grasas se consideran bajas en contenido de calcio. Las mujeres con dietas bajas en grasa excretan la mayor parte del calcio que consumen; Por lo tanto, son más propensos a la osteoporosis. Sin embargo, una dieta rica en grasas puede corregir esta situación ( 62 ).
En el presente estudio, una población de control en una dieta baja en grasa no se incluyó debido a las dificultades en la contratación de sujetos para un grupo de control. Sin embargo, recientemente se han publicado varios estudios ( 63 , 64 ) con grupos de control apropiados que compararon el efecto de una dieta baja en grasas con una dieta cetogénica baja en carbohidratos. En este sentido, estos dos estudios recientes son comparables con el presente estudio. Brehm et al. ( 23) Demostró que las mujeres obesas con una dieta cetogénica baja en carbohidratos perdieron 8,5 kg durante seis meses en comparación con 4,2 kg perdidos por los del grupo de dieta baja en grasas (P <0,001). Veintidós sujetos de la dieta cetogénica baja en carbohidratos y 20 sujetos de la dieta baja en grasas completaron el estudio, con ambos grupos reduciendo su consumo de energía en aproximadamente 450 kcal desde el nivel basal. En otro estudio realizado en 132 sujetos gravemente obesos durante seis meses ( 24 ), hubo mayor pérdida de peso en el grupo de dieta cetogénica baja en carbohidratos que en el grupo bajo en grasa (5,8 kg frente a 1,9 kg, p = 0,002). Ambos estudios apoyan los hallazgos presentados en el presente trabajo.
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Dietas cetogénicas como terapia adyuvante contra el cáncer: historia y mecanismo potencial
Abstracto
Las células cancerosas, en relación con las células normales, demuestran alteraciones significativas en el metabolismo que se proponen para producir niveles aumentados en estado estacionario de especies de oxígeno reactivas derivadas de mitocondrias (ROS) como O 2 • - y H 2 O 2. También se ha propuesto que las células cancerosas aumentan el metabolismo de la glucosa y el hidroperóxido para compensar el aumento de los niveles de ROS. Dado este constructo teórico, es razonable proponer que
obligar a las células cancerosas a usar el metabolismo mitocondrial oxidativo alimentando dietas cetogénicas que son altas en grasas y bajas en glucosa y otros carbohidratos, causaría selectivamente estrés oxidativo metabólico en el cáncer en comparación con las células normales. El aumento del estrés oxidativo metabólico en las células cancerígenas a su vez podría predecirse como una sensibilización selectiva de las células cancerosas a las radioterapias y quimioterapias convencionales.
Palabras clave: dieta cetogénica, estrés oxidativo, terapia del cáncer.
Introducción
Numerosos componentes y suplementos dietéticos han sido evaluados como posibles agentes de prevención del cáncer; sin embargo, hasta hace poco, pocos estudios habían investigado la dieta como posible coadyuvante del tratamiento del cáncer. Una de las alteraciones metabólicas más prominentes y universales observadas en las células cancerosas es un aumento en la tasa de metabolismo glucolítico incluso en presencia de oxígeno [1] . Aunque se pensó que el aumento de la captación de glucosa por las células tumorales apoya la proliferación de células cancerígenas y la demanda de energía, estudios recientes sugieren que el aumento del metabolismo glucolítico de las células tumorales puede representar una respuesta adaptativa para escapar del estrés oxidativo metabólico causado por el metabolismo alterado del oxígeno mitocondrial [2-4]. Estos datos respaldan la hipótesis de que las células cancerosas dependen del aumento del consumo de glucosa para mantener la homeostasis redox debido al aumento de una reducción de electrones de O 2 para formar O 2 • y H 2 O 2 en las mitocondrias. Esta divergencia del metabolismo celular normal ha despertado un interés creciente en el metabolismo de oxígeno mitocondrial como un medio de sensibilización selectiva de las células cancerosas a la terapia [5-17]. En este sentido, las modificaciones dietéticas, como las dietas cetogénicas altas en grasas y carbohidratos que mejoran el metabolismo oxidativo mitocondrial y limitan el consumo de glucosa, podrían representar un método seguro, económico, fácil de implementar y eficaz para mejorar selectivamente el estrés metabólico en las células cancerosas frente a la normal Células.
¿Qué es una dieta cetogénica?
Una dieta cetogénica consiste en un alto contenido de grasa, con un contenido de proteína moderado a bajo, y muy bajos en carbohidratos, lo que obliga al cuerpo a quemar grasa en lugar de glucosa para la síntesis de adenosintrifosfato (ATP). Generalmente, la proporción en peso es 3: 1 o 4: 1 de grasa a carbohidratos + proteína, produciendo una dieta que tiene una distribución de energía de aproximadamente 8% de proteína, 2% de carbohidrato y 90% de grasa. La figura 1 muestra la composición de la dieta cetogénica KetoCal © 4: 1 4: 1 clínicamente disponible en comparación con otras dietas relacionadas.
Comparación de la composición calórica de la dieta cetogénica, dieta Atkins y dieta estadounidense. En un día cualquiera, los estadounidenses consumen un promedio de 265 g de carbohidratos (50% del total de calorías), 78,3 g de grasa total (35% del total de calorías), ...
Cuando un individuo ingiere una dieta cetogénica, el metabolismo de las grasas se produce a través de la oxidación de los ácidos grasos por el hígado, produciendo cuerpos cetónicos que incluyen acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona. Las cetonas se transportan en la sangre a los tejidos donde se convierten en acetil-CoA, un sustrato en el primer paso del ciclo del ácido cítrico. El bajo contenido de carbohidratos de la dieta cetogénica puede causar una reducción moderada de la glucosa en sangre y un mayor control global de la glucemia, lo que resulta en niveles más bajos de hemoglobina A1C [18] . Este tratamiento también puede estimular la gluconeogénesis en humanos para compensar la caída en los niveles de glucosa en sangre [19] . La adherencia y la efectividad de las dietas cetogénicas se pueden controlar midiendo el suero y la orina β-hidroxibutirato [20] .
El descubrimiento de las dietas cetogénicas como una terapia de la enfermedad
Desde Hipócrates, períodos prolongados de ayuno se han registrado como una herramienta terapéutica para la epilepsia [21] . La literatura médica de principios del siglo XX tiene múltiples informes de casos que sugieren que pacientes con diversas enfermedades, incluida la epilepsia, se beneficiaron de ayunos cortos de 2-3 semanas y estos estudios atribuyeron el éxito del ayuno a la deshidratación, cetosis o acidosis [21] . En 1921, el Dr. RM Wilder en la Clínica Mayo propuso una dieta en la cual la mayor parte de las calorías se derivaban de la grasa, imitando los cambios bioquímicos del ayuno para el tratamiento de la epilepsia. Él acuñó el término dieta cetogénica para esta composición dietética [21]. Con el desarrollo de fármacos anticonvulsivos seguros y efectivos como la fenitoína y el valproato de sodio en la década de 1950, el interés en la dieta cetogénica disminuyó, pero la terapia se siguió utilizando en los casos en que los síntomas de la enfermedad eran refractarios a otras terapias con medicamentos.
Con base en experiencias clínicas, las dietas cetogénicas comenzaron a resurgir a mediados de la década de 1990 como una alternativa de primera línea y aceptable en pacientes con epilepsia infantil que no respondían a otras terapias anticonvulsivas. Un estudio aleatorizado controlado reciente de University College London mostró un claro beneficio de la dieta cetogénica en el control de las convulsiones infantiles. En el análisis final de los 54 pacientes en el grupo de dieta, el 61% experimentó reducciones significativas en las convulsiones en comparación con el 8% de los pacientes en el grupo de control [22] . Además, después de consumir la dieta durante aproximadamente 6 meses, no hubo evidencia de efectos adversos significativos sobre la cognición infantil o la adaptación social [23] .
Aplicaciones clínicas de la dieta cetogénica
El mayor reconocimiento de la seguridad y eficacia del uso de dietas cetogénicas en el tratamiento de la epilepsia ha resultado en la aplicación exitosa de esta intervención dietética a otros trastornos. El uso más notable y mejor estudiado de una dieta cetogénica es para el tratamiento de la obesidad popularizado por el Dr. Robert Atkins (ver Fig. 1 ) ( Dr. Atkins Diet Revolution 1972). Las dietas cetogénicas también han demostrado ser beneficiosas en el tratamiento de pacientes con defectos del transportador de glucosa y otros trastornos metabólicos congénitos [24] . Se informa que la dieta promete ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica [25], y existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que las dietas cetogénicas pueden ser beneficiosas en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [26] . Además, hay informes de casos y pequeños estudios de casos que indican mejoría en pacientes con autismo [27] depresión [28] , síndrome de ovario poliquístico [29] y diabetes mellitus tipo 2 [18] .
Dietas cetogénicas en la terapia del cáncer
Recientemente, las dietas cetogénicas se han estudiado como un adyuvante para la terapia del cáncer tanto en modelos animales como en informes de casos en humanos. Ya en 1987, Tisdale et al. Se observó una disminución del peso tumoral y mejoró la caquexia en ratones con xenoinjertos de adenocarcinoma de colon que consumen una dieta cetogénica [30] . Estudios adicionales han demostrado que las dietas cetogénicas reducen el crecimiento tumoral y mejoran la supervivencia en modelos animales de glioma maligno [31-33] , cáncer de colon [34] , cáncer gástrico [35] y cáncer de próstata [36-38] . Además, se han formulado hipótesis sobre las dietas cetogénicas, con algunas pruebas de apoyo, para potenciar los efectos de la radiación en modelos de glioma maligno [39] , así como en modelos de cáncer de pulmón de células no pequeñas.[5] . Se ha demostrado que el ayuno, que también induce un estado de cetosis, mejora la capacidad de respuesta a la quimioterapia en los modelos preclínicos de tratamiento del cáncer, así como la posible mejora de algunos de los efectos secundarios normales de los tejidos observados con la quimioterapia [40] . También se informa que los ciclos de ayuno retrasan el crecimiento de los tumores y sensibilizan una gama de tipos de células cancerosas a la quimioterapia [40,41] .
Algunos de los resultados clínicos incluyen un informe de caso de dos pacientes pediátricos femeninos, con astrocitoma maligno en etapa avanzada que demostró una disminución del 21.8% en SUV tumoral cuando estos pacientes fueron alimentados con una dieta cetogénica, según lo determinado por la captación de 2-desoxi-2 [18F ] fluoro- d -glucosa (FDG) mediante tomografía por emisión de positrones (PET) [42] . Un informe de caso más reciente mostró mejoría en una paciente de 65 años con glioblastoma multiforme tratada con dieta cetogénica calórica restringida junto con tratamiento estándar [43] . Es importante destacar que un estudio de calidad de vida en pacientes con cáncer avanzado encontró que una dieta cetogénica no tenía efectos adversos graves, mejor funcionamiento emocional y reducción del insomnio [44] .
Propuesta de mecanismo de acción de la dieta cetogénica en el cáncer
Metabolismo mitocondrial y cáncer
La mayoría de las terapias contra el cáncer están diseñadas para aprovechar las diferencias metabólicas y fisiológicas que existen entre las células cancerosas y las células normales. En comparación con las células normales, las células cancerosas exhiben un mayor metabolismo de la glucosa y alteraciones en el metabolismo oxidativo mitocondrial que se cree que son el resultado del estrés oxidativo metabólico crónico [3,4,45] ( Fig. 2 ). Las mitocondrias están involucradas en la regulación de la producción de energía celular a través del proceso de fosforilación oxidativa donde la actividad de la cadena de transporte de electrones (ETC) se utiliza en la generación de ATP celular [46]. En el ETC mitocondrial, los electrones se desplazan hacia abajo complejos I-IV, lo que resulta en la generación de gradiente de protones transmembrana que se acopla a la producción de ATP a través de ATP sintasa (Complejo V). Los estudios han demostrado una mayor prevalencia de mutaciones en el ADN mitocondrial y alteraciones en la expresión de proteínas mitocondriales codificadas nucleares en muchos cánceres humanos [47-49]incluidos la cabeza y el cuello [50] , próstata [51] , ovario [52] e hígado. cánceres [53] . Los datos anteriores sugieren que la susceptibilidad del ADN mitocondrial a las mutaciones se debe principalmente al aumento de los niveles de ROS en este orgánulo [6,49,54-57]. Además, estudios recientes han demostrado que las células de cáncer de mama y colon demuestran niveles significativamente aumentados de estado estacionario de ROS en relación con las células normales de colon y mama [3] . Estas diferencias fueron aún más pronunciadas en presencia de bloqueadores ETC mitocondriales, lo que sugiere ETC mitocondriales disfuncionales como la principal fuente de producción elevada de ROS en las células cancerosas [3] . En general, existe abundante literatura que indica que hay un aumento significativo en el O 2 • - y H 2 O 2 intracelular en las mitocondrias de las células cancerosas en relación con las células normales y que esto podría representar un objetivo para mejorar la terapia contra el cáncer [5,7,9- 14,16,17] .
Comparación del metabolismo normal de las células y células tumorales en una dieta estadounidense y una dieta cetogénica. En relación con las células normales, se ha formulado la hipótesis de que las células tumorales tienen un aumento en las mutaciones del ADN mitocondrial, así como alteraciones en la expresión del núcleo ...
Dependencia a la glucosa de las células cancerosas
La glucólisis media la degradación enzimática de la glucosa a piruvato, que en presencia de oxígeno se convierte en acetil-CoA y entra en el ciclo del ácido cítrico en la mitocondria. En ausencia de oxígeno, el piruvato se convierte alternativamente en lactato. Las células normales unen la producción de piruvato a la respiración mitocondrial para generar eficientemente ATP a través de la fosforilación oxidativa y generalmente demuestran bajos niveles de glucólisis y producción de lactato. A diferencia de las células normales, las células cancerosas demuestran un mayor consumo de glucosa, incluso en presencia de oxígeno [1], lo que se sugirió que ocurría debido a una respiración mitocondrial defectuosa que requería un aumento de la glucólisis como respuesta compensatoria.
Numerosos estudios con animales en los últimos 60 años no solo han confirmado la observación del aumento en el consumo de glucosa en las células cancerosas, sino que también demuestran la importancia de la glucosa para la supervivencia del tumor y la metástasis. El flujo de sustratos de producción de energía a través de carcinomas de colon en pacientes ha demostrado que la absorción neta de glucosa y la liberación de lactato por tumores malignos excede las tasas de intercambio periféricas no malignas en 30 y 43 veces, respectivamente, mientras que no existen diferencias significativas entre el tumor y el tejido periférico en el equilibrio de ácidos grasos o cetonas. FDG PET demuestra de forma concluyente que la mayoría de los carcinomas humanos tienen una mayor demanda de glucosa en comparación con el tejido normal circundante [58] .
Además de la glicólisis aeróbica anormal, las células cancerosas han aumentado la actividad de la vía de la pentosa fosfato [3,59] . La vía de la pentosa fosfato oxida la glucosa para producir dos moléculas de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) equivalente y ribosa-5-fosfato. NADPH actúa como un cofactor para el sistema glutatión / glutatión peroxidasa, así como para el sistema tioredoxina / tiorredoxina peroxidasa [60] . Estos sistemas de tiol son responsables de la desintoxicación de H 2 O 2 y peróxidos orgánicos, manteniendo así el equilibrio redox mediante la prevención y reparación de daño oxidativo.
Se sabe que el metabolismo de la glucosa desempeña un papel importante en la desintoxicación de peróxidos tanto mediante la formación de piruvato (que barre los peróxidos directamente a través de una reacción de desacetilación) como la regeneración del cofactor redox NADPH. Estudios previos han demostrado que la privación de glucosa provoca selectivamente el estrés oxidativo y la toxicidad en las células cancerosas humanas en relación con las células normales que se invierte con la adición de superóxido y captadores de peróxido [2, 3] . Además, muchos estudios in vitro e in vivo han investigado con éxito el uso de inhibidores glucolíticos para causar toxicidad selectiva de células cancerígenas a través de un mecanismo que implica estrés oxidativo metabólico [3,7,61-65] .
Las dietas cetogénicas aumentan el estrés oxidativo de las células cancerígenas
Las dietas cetogénicas pueden actuar como una terapia adyuvante contra el cáncer mediante dos mecanismos diferentes que aumentan el estrés oxidativo en las células cancerosas. El metabolismo lipídico limita la disponibilidad de glucosa para la glucólisis, lo que restringe la formación de piruvato y glucosa-6 fosfato que puede entrar en la vía de la pentosa fosfato, formando NADPH necesaria para reducir los hidroperóxidos ( figura 2 ). Además, el metabolismo de los lípidos obliga a las células a derivar su energía del metabolismo mitocondrial. Debido a que se cree que las células cancerosas tienen ETCs mitocondriales disfuncionales que resultan en un aumento de las reducciones de electrones de O 2que conduce a la producción de ROS, se predice que las células cancerosas experimentarán selectivamente estrés oxidativo, en relación con las células normales, cuando el metabolismo de la glucosa se restringe en el caso de la alimentación de dietas cetogénicas ( Fig. 2 ). Similar al metabolismo de las grasas, la producción de energía derivada de proteínas, como en la glutaminólisis, obliga a las células a derivar su energía del metabolismo mitocondrial y se espera que aumente el estrés oxidativo de las células cancerígenas. Sin embargo, muchos aminoácidos entran en el Ciclo de Ácido Cítrico a través del alfa-ceto-glutarato, que puede sufrir gluconeogénesis, lo que permite la producción de NADPH. Por lo tanto, el metabolismo proteico puede no conducir a los mismos niveles de aumento del estrés oxidativo de las células tumorales que el metabolismo de las grasas.
La evidencia de dietas cetogénicas que aumentan el estrés oxidativo de las células cancerígenas está presente tanto clínicamente como en modelos animales. Los humanos hiperbióticos diabéticos tienen un nivel más alto de peroxidación lipídica en los glóbulos rojos y una disminución significativa en el glutatión celular en relación con los controles diabéticos cetónicos normales [66] . Jain et al. también encontraron índices elevados de peroxidación lipídica en células endoteliales humanas cultivadas tratadas con acetoacetato [66] . También se descubrió que el acetoacetato agota el glutatión celular y aumenta los peróxidos intracelulares en los hepatocitos de rata primarios [67] . Se ha demostrado que la exposición crónica al β-hidroxibutirato aumenta la producción de ROS en cardiomiocitos [68]. La combinación de una dieta cetogénica con oxigenoterapia hiperbárica redujo la tasa de crecimiento tumoral, aumentó el tiempo medio de supervivencia y aumentó el β-hidroxibutirato en comparación con los controles en un modelo metastásico de cáncer de ratón [69] . Por lo tanto, la combinación de una dieta cetogénica con oxígeno hiperbárico puede aumentar aún más el estrés oxidativo dentro de las células tumorales. Además, los animales portadores de xenoinjertos de cáncer de pulmón alimentados con una dieta cetogénica y tratados con quimioterapia y radiación habían aumentado la proteína 4-hidroxi-2-nonenal (4HNE) modificada en relación con los tumores tratados con quimioterapia y radioterapia sola [5] . El 4HNE es un producto de la peroxidación lipídica que daña las proteínas al formar aductos y, por lo tanto, es un marcador de daño de lípidos y proteínas durante el estrés oxidativo.
Posibles riesgos de las dietas cetogénicas
Las dietas cetogénicas han sido reconocidas como efectivas para controlar las convulsiones e inducir la pérdida de peso, pero se ha sugerido que causan algunos efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios agudos del alto consumo de grasas son generalmente letargo, náuseas y vómitos debido a la intolerancia a la dieta, especialmente en los niños [70] ( Fig. 3 ). Los niños pueden ser propensos a la hipoglucemia debido a la baja ingesta de glucosa y las náuseas [70] . Por el contrario, la incomodidad gastrointestinal es un efecto secundario común en los adultos debido al alto contenido de grasa de la dieta [71] . Un estudio piloto prospectivo sobre dietas cetogénicas informó un aumento sustancial y progresivo en los niveles de colesterol en pacientes después de 1 año [72]. Estudios previos también informaron algunas deficiencias en minerales como el selenio, el cobre y el zinc en los niveles séricos de pacientes con dietas cetogénicas, lo que sugiere que se necesita una complementación adecuada de minerales en la dieta [73] .
Posibles efectos secundarios agudos y crónicos asociados con la dieta cetogénica.
Aunque no se han informado cambios adversos graves con el consumo a largo plazo de una dieta cetogénica, el daño renal debido a la excreción de productos de desecho nitrogenados también es un posible efecto secundario [74] . Si bien ningún estudio informa el daño renal absoluto asociado con el uso de la dieta cetogénica, el 6% de los casos que involucran niños con epilepsia intratable han informado la presencia de cálculos renales después de comer la dieta cetogénica durante 1-5 años [75,76]. La mayoría de los estudios que examinan los efectos adversos de las dietas cetogénicas se han realizado en niños con epilepsia que tuvieron un consumo prolongado de la dieta durante un período de 1-6 años. La mayoría de los efectos adversos informados en niños solo ocurren en pacientes que están en la dieta cetogénica durante más de 1 año e incluyen hipertrigliceridemia, disminución del crecimiento (disminución de los niveles de factor de crecimiento insulínico-1) y pérdida progresiva de contenido mineral óseo. Además, los efectos adversos más graves de las dietas cetogénicas pueden prevenirse o corregirse con medidas apropiadas, como suplementos vitamínicos, evaluación de la función ósea y el uso de citrato de potasio oral para disminuir el riesgo de cálculos renales [76,77] .
En contraste, los estudios de dietas cetogénicas en adultos muestran menos y más efectos adversos menores. En un estudio de 6 meses de los adultos en las dietas cetogénicas baja en carbohidratos, los únicos efectos adversos observados fueron un aumento en los niveles de colesterol de lipoproteína (LDL) de baja densidad, temblores, malestar y [78] . En otro ensayo, solo 3 de los 72 pacientes adultos con dietas cetogénicas durante 1 año tuvieron efectos adversos, dos mostraron un colesterol LDL elevado y uno desarrolló un cálculo renal [79].. Otro cambio esperado asociado con las dietas cetogénicas es la elevación de las cetonas en la sangre. Esto genera cierta preocupación en pacientes diabéticos que tienen un mayor riesgo de desarrollar cetoacidosis, una afección potencialmente mortal. Sin embargo, el nivel de cetonas en la sangre como resultado del uso de la dieta cetogénica en la mayoría de los pacientes adultos es modesto y no se acompaña con un alto nivel de glucosa en sangre y, por lo tanto, presenta un bajo riesgo de cetoacidosis.
Ensayos clínicos que usan la dieta cetogénica para el control del cáncer
Actualmente hay 62 ensayos que evalúan las dietas bajas en carbohidratos como una posible terapia para una variedad de enfermedades, de las cuales 11 ensayos están evaluando las dietas cetogénicas como una terapia adyuvante contra el cáncer. En la Universidad de Würzburg, Alemania, los pacientes que han fallado en la terapia tradicional contra el cáncer y que no tienen otras opciones de rescate han sido incluidos en ensayos que involucran la dieta cetogénica. Los informes preliminares indican que los pacientes que pudieron continuar la terapia de dieta cetogénica durante más de 3 meses mostraron una mejoría con una condición física estable, una contracción del tumor o un crecimiento más lento [44] .
En el Hospital Universitario de Tübingen, Alemania, el Dr. Johannes Rieger y el Dr. J. Steinbachand realizaron un estudio ERGO de Fase 1 diseñado para determinar si una dieta cetogénica leve puede influir en la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con glioblastoma recurrente de glutamino. No se informaron eventos adversos graves ( http://ClinicalTrials.gov/show/ NCT00575146 ).
En la Universidad de Iowa, se están llevando a cabo tres ensayos de fase I que evalúan la tolerabilidad de una dieta cetogénica en combinación con quimioterapia y radioterapia en el páncreas localmente avanzado, cáncer de pulmón y cáncer de cabeza y cuello ( http://ClinicalTrials.gov). ) El esquema típico se muestra en la Fig. 4 a. Mientras reciben radiación y quimioterapia de atención estándar, los pacientes consumen una dieta cetogénica durante 5 semanas; los niveles séricos de glucosa y cetona se evalúan diariamente en combinación con marcadores semanales de estrés oxidativo. Una muestra de dieta cetogénica se muestra en la Fig. 4b .
(A) Esquema de ensayo clínico de fase I de dieta cetogénica y (B) comida de dieta cetogénica de muestra con una proporción 4: 1 similar de proteína de grasa a carbohidratos tal como se proporciona en el KetoCal © nutricionalmente completo. La cetosis se confirma mediante una medición de laboratorio previa ...
Conclusiones
A pesar de los avances recientes en la quimio-radiación, el pronóstico para muchos pacientes con cáncer sigue siendo deficiente, y la mayoría de los tratamientos actuales están limitados por eventos adversos graves. Por lo tanto, existe una gran necesidad de enfoques complementarios que tengan una toxicidad para el paciente limitada mientras que mejoran selectivamente las respuestas de la terapia en el cáncer frente a los tejidos normales. Las dietas cetogénicas podrían representar una posible manipulación de la dieta que podría implementarse rápidamente con el propósito de explotar las diferencias metabólicas oxidativas inherentes entre las células cancerosas y las normales para mejorar los resultados terapéuticos estándar mejorando selectivamente el estrés oxidativo metabólico en las células cancerosas.
Aunque el mecanismo por el cual las dietas cetogénicas demuestran efectos anticancerosos cuando se combinan con radio-quimioterapias estándar no se ha elucidado completamente, los resultados preclínicos han demostrado la seguridad y la eficacia potencial del uso de dietas cetogénicas en combinación con radio-quimioterapia para mejorar las respuestas en modelos de cáncer murino. Estos estudios preclínicos han proporcionado el ímpetu para extender el uso de dietas cetogénicas a los ensayos clínicos de fase I que están actualmente en curso.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a los fabricantes de KetoCal por proporcionar su formulación de dieta 4: 1 para ensayos preclínicos y clínicos en curso. Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Excelencia de Carver Research en Redox Biology and Medicine (R01CA133114, R21CA161182, R01182804-01, R21CA139182, P30CA086862 y UL1TR000442), RSNA Research and Educational Foundation Grant RR1020, así como un generoso regalo de La Sra. Nellie K. Spitz, la Sra. Marie Foster y la Corporación IBM.
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Los efectos de una dieta cetogénica sobre el síndrome de ovario poliquístico
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más común entre las mujeres en edad reproductiva, que afecta aproximadamente al 4% de las mujeres . A menudo se asocia con síntomas de exceso de testosterona: reglas irregulares o ausentes, exceso de vello corporal , obesidad, resistencia a la insulina, hipersulinemia, diabetis tipo 2 e infertilidad.
No se conocen terapias curativas para SOP, aunque los medicamentos antidiabéticos mejoran muchas de las anomalías metabólicas, como la resistencia a la insulina , y los niveles elevados de testosterona sérica y colesterol total. Las intervenciones dietéticas y de ejercicio también tienen algún impacto en la mejora de la sensibilidad a la insulina. En general, las terapias que disminuyen los niveles de insulina y la resistencia a la insulina y conducen a la pérdida de peso pueden resultar útiles para tratar el Síndrome del Ovario Poliquístico..
Estudios recientes han demostrado que una dieta cetogénica puede conducir a la pérdida de peso y mejoras en la resistencia a la insulina. Debido a que la pérdida de peso y la mejora de la resistencia a la insulina pueden ser beneficiosas para el SOP, exponemos este estudio de 24 semanas en mujeres en edad fértil.
Los efectos de una dieta cetogénica baja en carbohidratos sobre el síndrome de ovario poliquístico: un estudio piloto
John C Mavropoulos , 1 William S Yancy , 1, 2 Juanita Hepburn , 1 y Eric C Westman 1
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Fondo
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más común que afecta a las mujeres en edad reproductiva y se asocia con obesidad, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Debido a que se ha demostrado que las dietas bajas en carbohidratos reducen la resistencia a la insulina, este estudio piloto investigó los efectos metabólicos y endocrinos a los seis meses de una dieta cetogénica baja en carbohidratos (LCKD) en mujeres con sobrepeso y obesas con PCOS.
Resultados
Once mujeres con un índice de masa corporal> 27 kg / m 2 y un diagnóstico clínico de PCOS fueron reclutados de la comunidad. Se les ordenó limitar su ingesta de carbohidratos a 20 gramos o menos por día durante 24 semanas. Los participantes regresaron cada dos semanas a una clínica de investigación ambulatoria para mediciones y refuerzo de la instrucción dietética. En las 5 mujeres que completaron el estudio, hubo reducciones significativas desde el inicio hasta 24 semanas en peso corporal (-12%), porcentaje de testosterona libre (-22%), relación LH / FSH (-36%) e insulina en ayunas ( -54%). Hubo disminuciones no significativas en la insulina, glucosa, testosterona, HgbA1c, triglicéridos y el vello corporal percibido. Dos mujeres quedaron embarazadas a pesar de problemas previos de infertilidad.
Conclusión
En este estudio piloto, un LCKD condujo a una mejora significativa en el peso, porcentaje de testosterona libre, relación LH / FSH e insulina en ayunas en mujeres con obesidad y SOP durante un período de 24 semanas.
Fondo
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más común entre las mujeres en edad reproductiva, que afecta aproximadamente al 4% de las mujeres [ 1 ]. PCOS a menudo se asocia con síntomas de exceso de testosterona: menstruaciones irregulares o ausentes, exceso de vello corporal e infertilidad. PCOS también se asocia con anomalías médicas como obesidad central [ 2 ], resistencia a la insulina [ 3 ], hiperinsulinemia [ 4 ], diabetes mellitus tipo 2 [ 5 ] y dislipidemia [ 6 ].
No se conocen terapias curativas para PCOS, aunque los medicamentos antidiabéticos mejoran muchas de las anomalías metabólicas, como la resistencia a la insulina [ 7 - 11 ], y los niveles elevados de testosterona sérica y colesterol total. [ 12 , 13 ] Las intervenciones dietéticas y de ejercicio [ 14 , 15 ] también tienen algún impacto en la mejora de la sensibilidad a la insulina. En general, las terapias que disminuyen los niveles de insulina y la resistencia a la insulina y conducen a la pérdida de peso pueden resultar útiles para tratar PCOS.
Estudios recientes han demostrado que una dieta cetogénica baja en carbohidratos puede conducir a la pérdida de peso y mejoras en la resistencia a la insulina [ 16 , 17 ]. Debido a que la pérdida de peso y la mejora de la resistencia a la insulina pueden ser beneficiosas para PCOS, realizamos este estudio piloto usando LCKD en mujeres con PCOS.
Métodos
Asignaturas
Los sujetos fueron reclutados en las áreas de Raleigh / Durham / Chapel Hill en Carolina del Norte a través de un grupo de apoyo de PCOS de la comunidad y de boca en boca. Después de cumplir con los criterios de elegibilidad iniciales por teléfono, incluyendo responder "sí" a la pregunta: "¿Le dijo su proveedor de atención médica que tiene PCOS?", Se solicitó a los sujetos que asistieran a una visita de revisión para obtener un historial médico y un examen físico. Se obtuvo el consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional local. Los análisis de sangre iniciales también se realizaron en la visita de selección. No hubo incentivos monetarios para la participación.
Criterios de inclusión / exclusión
Los criterios de inclusión fueron 18-45 años, diagnóstico sugestivo de SOP basado en antecedentes de anovulación crónica y / o hiperandrogenemia, ninguna otra condición médica grave que requiera supervisión médica, índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 27 kg / m 2 , disposición a usar anticonceptivos aceptables y un deseo de perder peso. Los criterios de exclusión incluyeron el embarazo, la lactancia o la prueba de embarazo positiva durante el período de detección, y la progresión rápida de los signos y síntomas hiperandrogenicos.
Intervención
Los sujetos recibieron un programa intensivo de educación grupal durante las reuniones grupales mensuales celebradas cada dos semanas durante el período de estudio de 6 meses. Durante la primera reunión grupal, se instruyó a los sujetos sobre el fundamento y la implementación de la intervención dietética mediante el uso de un libro de dieta LCKD y folletos que contenían sugerencias sobre la elección de alimentos apropiados. [ 18 ] Los sujetos fueron instruidos para comenzar la dieta al día siguiente . Durante las reuniones del grupo de seguimiento, se obtuvieron medidas de resultado del estudio y se continuó el asesoramiento dietético, el ajuste de los medicamentos individuales, el asesoramiento de apoyo, el intercambio de opciones de alimentos y la revisión de las cetonas en la orina. La duración de cada reunión fue de aproximadamente 1 hora.
Los sujetos fueron instruidos para seguir el LCKD, que consiste en menos de 20 gramos de carbohidratos por día, según se tolera durante el período de estudio de 6 meses. La dieta incluye el consumo ilimitado de alimentos de origen animal (carne, pollo, pavo, otras aves, pescado, mariscos), quesos preparados y frescos (hasta 4 y 2 onzas por día, respectivamente), huevos ilimitados, verduras de ensalada (2 tazas por día ) y verduras bajas en carbohidratos (1 taza por día). Se alentó encarecidamente a los sujetos a beber por lo menos seis vasos de 8 onzas de líquidos permitidos por día, y se les desalentó a tomar cafeína y alcohol. También se alentó a los sujetos a tomar una multivitamina por día y hacer ejercicio al menos tres veces por semana por su cuenta, aunque esto no era obligatorio.
Medidas de resultado
En la visita de selección, las variables iniciales incluyeron edad, sexo, raza, estatura, peso, uso previo de programas de pérdida de peso, presión arterial y pruebas de laboratorio. Durante el estudio, la adherencia a la dieta se midió mediante registros de alimentos, autoinforme y cetonas en orina. Se recogieron los registros de alimentos de cinco días para los días inmediatamente anteriores a la próxima reunión grupal al inicio del estudio y las semanas 2, 4, 12 y 24. La mayoría de las personas que hacen dieta que no toman LCKD no tienen cetonas en la orina. Dado que la ingesta de menos de 20 g / día de hidratos de carbono suele dar como resultado la excreción urinaria de cetonas, se utilizó la presencia de cetonuria para verificar la adherencia dietética. (Las cetonas urinarias se midieron en una escala de 0 = "none" a 5 = "Large 160.")
El peso corporal se midió en cada visita en la misma escala con el sujeto que llevaba ropa ligera, pero con zapatos y calcetines quitados. (Tanita Modelo TBF-300A, Tanita Corp., Arlington Heights, Illinois) En todas las visitas de regreso, se midió la presión arterial en el brazo no dominante, usando un manguito digital automatizado después de permanecer sentado durante 3 minutos (Omron Modelo HEM-725C, Omron Corp. , Vernon Hills, Illinois). Se tomaron dos mediciones en cada visita y se promediaron para el análisis. Se tomaron análisis de sangre al inicio, 10 y 24 semanas después de un ayuno de 12 horas. Se midieron la testosterona total y libre en suero mediante inmunoensayo y ultrafiltración en equilibrio; insulina por ensayo inmunométrico quimioluminiscente.
Un cuestionario específico auto-administrado de PCOS fue completado por cada sujeto durante la línea de base y durante cada visita de seguimiento con el fin de monitorear los cambios en los síntomas subjetivos relacionados con PCOS. [ 19 , 20 ] El PCOS-Q incluye 25 elementos de cinco dominios de calidad de vida relacionados: emociones (7 elementos), crecimiento del cabello (5 elementos), peso corporal (5 elementos), infertilidad (5 elementos) y menstruación (4 elementos). Cada ítem se califica en una escala de siete puntos en la que un puntaje de 7 indica que no hay problemas o dificultades y un 1 indica un impedimento máximo en ese ítem. La puntuación media de todos los elementos en un dominio proporciona una puntuación de dominio para cada tema.
Análisis estadístico
Debido a que este estudio piloto utilizó un diseño "pre-post" y la comparación de interés fue el cambio porcentual desde el inicio hasta 24 semanas, se utilizó una prueba t de dos colas para evaluar la significación estadística de las variables de resultado. Se utilizó un valor p de ≤ 0.05 para la significación estadística.
Resultados
Veinticinco mujeres fueron evaluadas por teléfono; 12 continuaron siendo elegibles después del examen y fueron invitados a una visita de selección. Once mujeres conservaron la elegibilidad después de la visita de selección y se inscribieron en el estudio. Seis sujetos (54%) asistieron a las visitas durante 8 semanas, mientras que 5 (45%) asistieron a las visitas durante 24 semanas. Ningún sujeto abandonó debido a los efectos adversos sintomáticos informados. Dos sujetos no pudieron cumplir con el programa de dieta debido a las preferencias alimentarias, dos no siguieron el cronograma de citas y dos se perdieron durante el seguimiento. La edad media de los sujetos fue de 34,5 años, el 80% eran caucásicos, el peso medio fue de 102,5 kg y el índice de masa corporal medio fue de 38,5 kg / m2.
Adhesión al programa
Los cinco sujetos desarrollaron cetonuria. El nivel medio de ketonuria para todo el estudio fue de 2,8 ("traza" a "pequeña"), p <0,0001. La inspección de los registros de alimentos de cinco días recopilados en las semanas 2, 4, 12 y 24 indicó el cumplimiento de la dieta.
Peso corporal
Todos los sujetos que participaron durante 24 semanas perdieron peso. El cambio medio general del peso corporal desde el inicio hasta las 24 semanas fue del -12,1% (rango: -4,0% a 16,4%), lo que representa una disminución media del IMC de 4,0 kg / m 2 (rango: 3,0 a 7,0 kg / m 2 ) y media cambio porcentual en el peso corporal de -12.0% (p = 0.006). Los resultados individuales se proporcionan en la Tabla Tabla11
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Parámetros metabólicos / endocrinos
Desde el inicio hasta la semana 24, hubo reducciones estadísticamente significativas en el porcentaje de testosterona libre (de 2,19 a 1,70), la relación LH / FSH (de 2,23 a 1,21) y la insulina sérica en ayunas (de 23,5 a 8,2). El cambio porcentual medio en porcentaje de testosterona libre fue -30.0% (p = 0.04), en la relación LH / FSH fue -36.0% (p = 0.03), y en insulina fue -53.7% (p = 0.002). Una reducción en la insulina sérica mientras se mantiene la glucosa sérica en ayunas (p = 0,10) y HgbA1c (p = 0,24) sugiere una mejora general en la resistencia a la insulina. Dos mujeres quedaron embarazadas durante el estudio a pesar de los problemas de infertilidad previos.
También se observaron cambios en los niveles de lípidos en suero desde el inicio hasta 24 semanas, pero ninguno alcanzó significación estadística. El cambio porcentual medio en triglicéridos fue -25.8% (p = 0.11), en HDL fue -1.9% (p = 0.77), en LDL fue + 1.6% (p = 0.10), y en colesterol total fue de + 5.4% (p = 0.53).
Presión sanguínea
Durante el período de 24 semanas, la presión arterial sistólica media disminuyó 6.3 mm Hg (rango: -2.5 a -15 mm Hg) y la presión arterial diastólica media disminuyó 9.6 mm Hg (rango: -2.5 a -22.5 mm Hg) desde el inicio.
Cuestionario específico de PCOS
El dominio calificaciones de la duración del estudio se muestran en la Figura Figura 1.1 . Hubo una tendencia a una mejora estadísticamente significativa en los dominios de "cabello", "infertilidad" y "menstruación" (p = 0.06 para los tres dominios, prueba de rangos con signo de Wilcoxon).
Efecto de la dieta en los puntajes de PCOS-Q. El efecto de un programa de dieta cetogénica baja en carbohidratos sobre los puntajes promedio del dominio del cuestionario específico del síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS-Q) se muestra durante un período de 24 semanas.
Discusión
Este estudio piloto mostró que la adherencia a una dieta cetogénica baja en carbohidratos condujo a una mejoría en el peso corporal, porcentaje de testosterona libre, relación LH / FSH, insulina sérica en ayunas y síntomas en mujeres diagnosticadas con PCOS durante un período de seis meses. Se necesita más investigación para determinar si los beneficios provienen de la pérdida de peso o de la restricción de carbohidratos específicamente.
Nuestros hallazgos son similares a una serie clínica previa del uso de una dieta baja en carbohidratos (100 gramos / día), alta en grasas saturadas en 15 mujeres con SOPQ [ 21 ]. En ese estudio, hubo una reducción del 14.3 por ciento en el peso corporal (p = 0.008) y una reducción en la insulina sérica en ayunas de 24.2 μIU / ml a 12.2 μIU / ml desde el inicio hasta 24 semanas (p <0.005). En nuestro estudio, hubo una reducción del 12,1% en el peso corporal (p = 0,006) y una reducción en la insulina de 23,5 μUI / ml a 8,2 μUI / ml (p = 0,002). En conjunto, estas dos series clínicas respaldan que la investigación formal se dirija hacia la restricción de carbohidratos y PCOS.
La hiperinsulinemia de PCOS parece aumentar la secreción de andrógenos del ovario, así como para disminuir la globulina transportadora de hormonas sexuales circulantes (SHBG) [ 22 ]. Nuestro estudio sugirió que una LCKD puede conducir a una reversión de estos procesos. Especulamos que la reducción de la hiperinsulinemia debida a la LCKD podría disminuir la estimulación de la producción de andrógenos ováricos, así como aumentar los niveles de SHBG, limitando sinérgicamente las cantidades de andrógenos libres circulantes en el suero. Además, la reducción en la relación LH / FSH exhibida en nuestro estudio puede ser indicativa de re-normalización endocrina resultante de la intervención LCKD, debido a una mejora en la sensibilidad a la insulina.
Este estudio piloto fue diseñado para evaluar si se debe dirigir más investigación hacia esta intervención. Mostramos que para aquellos individuos que pudieron cumplir con el programa, los efectos fueron bastante dramáticos. Esta magnitud de pérdida de peso con la resolución de los síntomas de PCOS es un efecto deseable en cualquier intervención. Se necesitan otros estudios comparativos para determinar si los efectos se deben a la pérdida de peso o al enfoque dietético específico. Otra limitación es que las medidas hormonales no se tomaron en puntos específicos durante el ciclo menstrual. Debido a que ninguna de las mujeres era amenorreica, estas pruebas pueden haber sido confundidas por los cambios del ciclo menstrual.
El LCKD evaluado en este estudio fue diseñado para simular los períodos más restrictivos de varios libros de estilo de vida de la prensa informal. Debido a la evaluación médica inicial y la supervisión médica continua proporcionadas en este estudio, permitimos que las personas continúen la LCKD durante la mayor parte del período de seis meses. Este enfoque difiere de muchos de los programas populares, que recomiendan aumentar el nivel de carbohidratos después de las primeras semanas. Para algunos participantes, este cambio en la dieta era demasiado exigente.
En resumen, en este estudio piloto, una LCKD condujo a reducciones significativas en el peso, porcentaje de testosterona libre, relación LH / FSH e insulina sérica en ayunas en mujeres con obesidad y PCOS durante un período de seis meses.
Conflicto de intereses
Este estudio fue parcialmente financiado por una beca de investigación de la Fundación Robert C. Atkins. El Dr. Yancy cuenta con el apoyo de un Premio de Desarrollo de Carrera de Investigación de Servicios de Salud para Veteranos (RCD 02-183-1).
Contribuciones de los autores
EW y WY diseñaron el estudio. EW, WY y JM realizaron y verificaron el análisis estadístico. Todos los autores participaron en la recopilación de datos y la redacción de manuscritos, y aprobaron el manuscrito final.
Expresiones de gratitud
Gracias a Jena Jamison y Megan Marquart por su ayuda en la preparación y edición de manuscritos.
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